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Quando a penicilina foi inicialmente introduzida, ela era eficaz contra todos os gram positivos?

Quando a penicilina foi inicialmente introduzida, ela era eficaz contra todos os gram positivos?


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Estou tentando investigar a história da resistência. Quão boa era a penicilina quando surgiu? Houve algum Gram positivo que ele não conseguiu?


Não, não teria sido eficaz contra tudo.

Por exemplo, bactérias com produção suficiente de β-lactamase teriam sido resistentes. Esta enzima também é muito antiga, tendo desenvolvido um bilhão anos atrás. Assim, embora eu não conheça nenhuma espécie que tenha sido resistente como um todo, Individual bactéria resistente existia antes da adoção clínica da penicilina. Isso foi comprovado no Experimento Lederberg, que mostrou que bactérias resistentes existiam em uma colônia antes contato com a penicilina, em oposição a aparecer como uma mutação após.

O que é claro, entretanto, é que a eficácia da penicilina tem sido degradante. Quando inicialmente disponibilizado para uso antibacteriano geral, a penicilina foi incrivelmente eficaz contra estafilococos e estreptococos, duas causas muito prolíficas de infecções. Não durou muito - já em 1946, relatórios de Staphylococcus aureus resistente à penicilina estavam aparecendo em todo o mundo, e agora a maioria das cepas da bactéria se tornou resistente. Na década de 1960, ele evoluiu para o flagelo conhecido como MSRA.

Quando a penicilina foi introduzida em 1944, mais de 94% dos isolados de Staphylococcus aureus eram suscetíveis; em 1950, a metade estava resistente. Em 1960, muitos hospitais tiveram surtos de S. aureus multirresistente virulento.

- Livermore, David M. "Antibiotic Resistance in Staphylococci." International Journal of Antimicrobial Agents 16 (2000): 3-10.


Quando a penicilina foi inicialmente introduzida, ela era eficaz contra todos os gram positivos? - História

Resistência bacteriana a antibióticos (página 1)

Nos últimos 60 anos, os antibióticos foram essenciais na luta contra doenças infecciosas causadas por bactérias e outros micróbios. A quimioterapia antimicrobiana tem sido a principal causa do aumento dramático da expectativa média de vida no século XX. No entanto, micróbios causadores de doenças que se tornaram resistentes à terapia com antibióticos são um problema crescente de saúde pública. Infecções de feridas, gonorréia, tuberculose, pneumonia, septicemia e infecções de ouvido na infância são apenas algumas das doenças que se tornaram difíceis de tratar com antibióticos. Uma parte do problema é que as bactérias e outros micróbios que causam infecções são notavelmente resistentes e desenvolveram várias maneiras de resistir a antibióticos e outros medicamentos antimicrobianos. Outra parte do problema se deve ao uso crescente e inadequado dos antibióticos existentes na medicina humana e veterinária e na agricultura.

Em 1998, nos Estados Unidos, 80 milhões de prescrições de antibióticos para uso humano foram preenchidas. Isso equivale a 12.500 toneladas em um ano. O uso animal e agrícola de antibióticos é adicionado ao uso humano. As práticas agrícolas são responsáveis ​​por mais de 60% do uso de antibióticos nos EUA, então isso adiciona um adicional de 18.000 toneladas por ano à carga de antibióticos no meio ambiente.

Hoje em dia, cerca de 70 por cento das bactérias que causam infecções em hospitais são resistentes a pelo menos um dos medicamentos mais comumente usados ​​para o tratamento. Alguns organismos são resistentes a todos os antibióticos aprovados e só podem ser tratados com drogas experimentais e potencialmente tóxicas. Um aumento alarmante na resistência de bactérias que causam infecções adquiridas na comunidade também foi documentado, especialmente nos estafilococos e pneumococos (Streptococcus pneumoniae), que são causas prevalentes de doença e mortalidade. Em um estudo recente, 25% dos casos de pneumonia bacteriana mostraram-se resistentes à penicilina e outros 25% dos casos eram resistentes a mais de um antibiótico.

O desenvolvimento de resistência microbiana, assim como incentivos econômicos, resultou em pesquisa e desenvolvimento na busca de novos antibióticos a fim de manter um pool de drogas eficazes o tempo todo. Embora o desenvolvimento de cepas resistentes seja inevitável, a forma negligente com que administramos e usamos antibióticos exacerbou muito o processo.

A menos que os problemas de resistência aos antibióticos sejam detectados à medida que surgem e ações sejam tomadas imediatamente para contê-los, a sociedade pode se deparar com doenças anteriormente tratáveis ​​que se tornaram novamente intratáveis, como nos dias anteriores ao desenvolvimento dos antibióticos.

História de antibióticos e surgimento de resistência aos antibióticos

O primeiro antibiótico, a penicilina, foi descoberto em 1929 por Sir Alexander Fleming, que observou a inibição de estafilococos em uma placa de ágar contaminada por um Penicillium bolor. Fleming estava procurando por compostos antibacterianos em potencial. Ele notou que um pedaço do molde Penicillium notatum tinha crescido em uma placa contendo a bactéria Estafilococo e que ao redor do molde havia uma zona onde não Estafilococo poderia crescer. Depois de mais pesquisas, ele conseguiu mostrar que o caldo de cultura do fungo impedia o crescimento do Estafilococo mesmo quando diluído até 800 vezes. Ele chamou a substância ativa de penicilina, mas não conseguiu isolá-la.


No centro do prato está uma colônia de Penicillium notatum, um molde que produz penicilina. Após o aparecimento da colônia de fungos, a placa foi sobreposta com uma cultura bacteriana de Micrococcus luteus que forma um "gramado" amarelo de crescimento. Uma zona de inibição do crescimento bacteriano circunda a colônia fúngica onde a penicilina se difundiu no meio. http://helios.bto.ed.ac.uk/bto/microbes/penicill.htm#Top

Vários anos depois, em 1939, Ernst Chain e Howard Florey desenvolveram uma maneira de isolar a penicilina e a usaram para tratar infecções bacterianas durante a Segunda Guerra Mundial. A nova droga entrou em uso clínico em 1946 e teve um grande impacto na saúde pública. Por essas descobertas, Fleming, Chain e Florey receberam o prêmio Nobel em 1945. Sua descoberta e desenvolvimento revolucionaram a medicina moderna e pavimentaram o caminho para o desenvolvimento de muitos outros antibióticos naturais.

Enquanto Fleming trabalhava com a penicilina, Gerhard Domagk, um médico alemão, anunciou a descoberta de uma molécula sintética com propriedades antibacterianas. Ele chamou o composto de Prontosil, que se tornou o primeiro de uma longa série de antibióticos sintéticos chamados sulfonamidas ou sulfas. Prontosil foi introduzido para uso clínico na década de 1930 e foi usado para combater infecções do trato urinário, pneumonia e outras condições. Embora os remédios à base de sulfa em muitos casos não sejam tão eficazes quanto os antibióticos naturais, eles são amplamente usados ​​no tratamento de muitas doenças. Gerhard Domagk recebeu o prêmio Nobel em 1939 por sua descoberta do Prontosil.

Em 1946, a penicilina tornou-se geralmente disponível para o tratamento de infecções bacterianas, especialmente aquelas causadas por estafilococos e estreptococos. Inicialmente, o antibiótico foi eficaz contra todos os tipos de infecções causadas por essas duas bactérias Gram-positivas. A penicilina tinha uma capacidade incrível de matar esses patógenos bacterianos sem prejudicar o hospedeiro que os abrigava. É importante notar que uma fração significativa de todas as infecções humanas são causadas por essas duas bactérias (ou seja, faringite estreptocócica, pneumonia, escarlatina, septicemia, infecções de pele, infecções de feridas, etc.).

No final dos anos 1940 e no início dos anos 1950, novos antibióticos foram introduzidos, incluindo estreptomicina, cloranfenicol e tetraciclina, e a era da quimioterapia com antibióticos chegou ao fim. Esses antibióticos foram eficazes contra toda a gama de patógenos bacterianos, incluindo bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, parasitas intracelulares e o bacilo da tuberculose. Agentes antimicrobianos sintéticos, como os "medicamentos sulfa" (sulfonamidas) e medicamentos anti-tuberculose, como o ácido paraaminossalicílico (PAS) e a isoniazida (INH), também foram amplamente utilizados.


COMEÇOS

Em 6 de agosto de 1881, Alexander Fleming nasceu, filho de Hugh Fleming e Grace Stirling Morton, na Fazenda Lochfield, na Escócia. Inicialmente estudado na Escócia, Fleming acabou se mudando para Londres com três irmãos e uma irmã, e completou sua educação juvenil na Regent Street Polytechnic. Ele não entrou na faculdade de medicina imediatamente depois, em vez disso, trabalhou em uma agência marítima por quatro anos. Quando seu tio John morreu, ele legou partes iguais de seus bens aos seus irmãos, sobrinhas e sobrinhos, e Fleming foi capaz de usar sua parte para buscar uma educação médica. Em 1906, ele se formou com distinção na St Mary & # x02019s Medical School da London University.


Bactérias Gram positivas vs Gram negativas e a luta contra HAIs

Nas descrições formais dos poderes de combate aos germes dos produtos antibacterianos e biocidas, os termos "Gram positivo" e "Gram negativo" são usados ​​como forma de categorizar as bactérias. Embora existam estimados em mais de 10.000 espécies de bactérias, elas podem ser categorizadas em algumas categorias úteis.

Uma dessas categorias tem a ver com a estrutura da membrana celular. Todas as bactérias conhecidas se encaixam em uma das duas categorias de estrutura da membrana celular: Gram-positivo ou Gram-negativo. Mas o que isso significa?

Vejamos primeiro de onde vem o "Gram". Neste caso, Gram - com G maiúsculo - refere-se ao bacteriologista dinamarquês Hans Christian Gram. Em 1884, Gram desenvolveu um teste para identificar se uma bactéria tinha ou não um peptidoglicano (uma camada semelhante a uma malha de açúcares e aminoácidos) parede. Em seu teste, um corante foi introduzido na bactéria. Se a bactéria tivesse uma parede celular espessa de peptidoglicano, ela absorvia o corante e ficava roxa - ela testou positivo para peptidoglicano. Se não ficou roxo, ele testou negativo para o peptidoglicano, ou seja, sua camada de peptidoglicano era fina. À medida que esse método foi adotado, as categorias resultantes foram denominadas "Gram positivas" e "Gram negativas". Este método de "coloração de Gram" ainda é um procedimento padrão amplamente utilizado em microbiologia.

Agora podemos examinar algumas das diferenças mais importantes entre as bactérias Gram-positivas e Gram-negativas na luta contra HAIs. O motivo pelo qual as alegações de saúde pública da EPA e, como resultado, os produtos, esclarecem que os testes incluem bactérias Gram-positivas e Gram-negativas é que elas têm diferentes níveis de resistência a produtos de limpeza, diferentes reações a superfícies secas e outras distinções importantes.

Grama-positivo bactérias, aquelas espécies com camadas externas de peptidoglicano, são mais fáceis de matar - sua espessa camada de peptidoglicano absorve antibióticos e produtos de limpeza com facilidade. Em contraste, seus primos de muitas membranas resistem a essa intrusão com sua estrutura de várias camadas. Portanto, as técnicas de prevenção de infecção devem garantir que possam romper a espessa camada de peptidoglicano das bactérias Gram-positivas, mas também atravessar as muitas camadas das bactérias Gram-negativas.

Por mais fina que seja sua camada de peptidoglicano, Bactérias Gram-negativas são protegidas de certos ataques físicos porque eles não absorvem materiais estranhos que os cercam (incluindo o corante roxo de Gram). Imagine uma espaçonave com uma série de eclusas de descompressão. Qualquer intruso teria que passar por essas eclusas de ar antes de entrar na nave. Esse é o caso das bactérias gram-negativas. Sua membrana adicional permite que eles controlem o que chega à câmara de descompressão interna, permitindo-lhes sequestrar ou mesmo remover ameaças naquele espaço entre as membranas (espaço periplasmático) antes que atinja a própria célula.

Como resultado, as bactérias Gram-negativas não são destruídas por certos detergentes que matam facilmente as bactérias Gram-positivas. Embora espessa, a membrana da bactéria Gram-positiva absorve materiais estranhos (corante de Gram), mesmo aqueles que se revelam tóxicos em seu interior. Isso os torna mais fáceis de destruir com certos detergentes. Como resultado, apenas alguns produtos de limpeza são aprovados para uso na eliminação de bactérias - porque devem matar Ambas Bactérias Gram-positivas e Gram-negativas.

As bactérias Gram-negativas não podem sobreviver enquanto as bactérias Gram-positivas em superfícies secas (enquanto ambos sobrevivem por um tempo surpreendentemente longo). Isso torna certas espécies mais perigosas entre as limpezas de rotina, pois podem sobreviver e até se multiplicar em superfícies secas. No entanto, o longo tempo de sobrevivência de muitos patógenos significa que os hospitais devem usar novas tecnologias para erradicar as bactérias entre as limpezas de rotina.

Finalmente, as bactérias Gram-negativas são mais intrinsecamente resistentes aos antibióticos - eles não absorvem a toxina em seu interior. Sua capacidade de resistir aos antibióticos tradicionais os torna mais perigosos em ambientes hospitalares, onde os pacientes são mais fracos e as bactérias são mais fortes. Antibióticos novos e muito caros foram desenvolvidos para combater essas espécies resistentes, mas ainda existem alguns superbactérias (MDROs) que nada pode matar. Não apenas as defesas naturais das bactérias Gram-negativas impedem a entrada desses antibióticos, algumas até têm uma resistência adquirida aos antibióticos que chegam a seus corpos celulares internos.

Bactérias Gram-positivas e Gram-negativas existem em todos os lugares, mas representam ameaças únicas para pacientes hospitalizados com sistema imunológico fraco. As bactérias Gram-positivas causam problemas tremendos e são o foco de muitos esforços de erradicação, mas enquanto isso, as bactérias Gram-negativas têm desenvolvido uma resistência perigosa e, portanto, são classificadas pelo CDC como uma ameaça mais séria. Por isso, a necessidade de novas tecnologias que eliminem bactérias, tanto Gram-positivas quanto Gram-negativas, são essenciais para tornar os hospitais mais seguros para todos.

Nota do Editor: esta postagem foi publicada originalmente em agosto de 2015 e foi atualizada para atualização, precisão e abrangência.


Mecanismo de ação

O anel de 4 membros dos antibióticos beta-lactâmicos dá a esses compostos uma forma tridimensional que imita o terminal do peptídeo D-Ala-D-Ala que serve como substrato natural para a atividade da transpeptidase durante a síntese da parede celular (Figura 1). Conforme ilustrado na Figura 2, a forte ligação dessas drogas ao sítio ativo da transpeptidase inibe a síntese da parede celular, resultando em uma parede celular enfraquecida que é suscetível à lise durante os períodos de crescimento celular. Uma das principais forças motrizes da lise celular é a própria alta pressão osmótica interna presente nas bactérias, que é causado pela presença de uma alta concentração de proteínas e outras moléculas que as bactérias em crescimento precisam para sobreviver.

Figura 2. Mecanismo de ação dos antibióticos beta-lactâmicos. Principal: Na ausência de droga, as enzimas transpeptidase (também conhecidas como proteínas de ligação à penicilina PBP) na parede celular catalisam ligações cruzadas entre cadeias de glicano adjacentes, o que envolve a remoção de um resíduo de D-alanina terminal de um dos precursores de peptidoglicano (destacado por o oval quebrado). Glicosiltransferases (GT), que existem como subunidades separadas, ou fortemente associadas com transpeptidases (por exemplo, como é o caso para PBP-2) criam ligações covalentes entre moléculas de açúcar adjacentes NAM e amp NAG. O resultado líquido das ligações covalentes entre as cadeias de peptídeo e açúcar cria uma parede celular rígida que protege a célula bacteriana das forças osmóticas que, de outra forma, resultariam na ruptura celular. Fundo: Os antibióticos beta-lactâmicos, que incluem penicilinas (Pen), cefalosporinas (Ceph), monobactamas (Mono) e carbapenemos (Carba), apresentam uma semelhança estrutural com o substrato natural D-Ala-D-Ala para a transpeptidase e exercem seus efeitos inibitórios na síntese da parede celular por meio de ligação ao sítio ativo da transpeptidase (PBP). NAG: N-acetilglucosamina NAM: ácido N-acetilmurâmico. Estrutura do PBP adaptada de Mcstrother (Wikipedia Commons).

Os glicopeptídeos são uma classe "diferente" de inibidores de síntese de parede celular

Os glicopeptídeos também interferem na síntese da parede celular, mas diferem dos beta lactâmicos (consulte Glycopeptide Pharm) porque:


Sífilis

Exames de campo escuro e testes para detectar T. pallidum diretamente do exsudato ou tecido da lesão são os métodos definitivos para diagnosticar a sífilis precoce (395) Embora não T. pallidum testes de detecção estão disponíveis comercialmente, alguns laboratórios fornecem testes de PCR desenvolvidos e validados localmente para a detecção de T. pallidum DNA. Um diagnóstico presuntivo de sífilis requer o uso de dois testes: um teste não treponêmico (ou seja, Venereal Disease Research Laboratory [VDRL] ou Rapid Plasma Reagin [RPR]) e um teste treponêmico (ou seja, testes de anticorpo treponêmico fluorescente absorvido [FTA-ABS], a T. pallidum ensaio de aglutinação de partículas passivas [TP-PA], vários imunoensaios enzimáticos [EIAs], imunoensaios de quimioluminescência, imunoblots ou ensaios treponêmicos rápidos). Embora muitos testes baseados em treponêmicos estejam disponíveis comercialmente, apenas alguns foram aprovados para uso nos Estados Unidos. O uso de apenas um tipo de teste sorológico é insuficiente para o diagnóstico e pode resultar em resultados falso-negativos em pessoas testadas durante a sífilis primária e resultados falso-positivos em pessoas sem sífilis. Resultados de testes não treponêmicos falso-positivos podem estar associados a várias condições médicas e fatores não relacionados à sífilis, incluindo outras infecções (por exemplo, HIV), doenças autoimunes, imunizações, gravidez, uso de drogas injetáveis ​​e idade avançada (395,396) Portanto, as pessoas com um teste não treponêmico reativo devem sempre receber um teste treponêmico para confirmar o diagnóstico de sífilis.

Os títulos de anticorpos de teste não treponêmico podem se correlacionar com a atividade da doença e são usados ​​para acompanhar a resposta ao tratamento. Os resultados devem ser relatados quantitativamente. Uma mudança de quatro vezes no título, equivalente a uma mudança de duas diluições (por exemplo, de 1:16 a 1: 4 ou de 1: 8 a 1:32), é considerada necessária para demonstrar uma diferença clinicamente significativa entre dois resultados de testes não treponêmicos obtidos usando o mesmo teste sorológico. Os testes sorológicos sequenciais em pacientes individuais devem ser realizados usando o mesmo método de teste (VDRL ou RPR), de preferência pelo mesmo laboratório. O VDRL e o RPR são ensaios igualmente válidos, mas os resultados quantitativos dos dois testes não podem ser comparados diretamente porque os títulos do RPR freqüentemente são ligeiramente mais elevados do que os títulos do VDRL. Os títulos de teste não treponêmico geralmente diminuem após o tratamento e podem se tornar não reativos com o tempo, no entanto, em algumas pessoas, os anticorpos não treponêmicos podem persistir por um longo período de tempo, uma resposta conhecida como a reação & ldquoserofast. & Rdquo A maioria dos pacientes com testes treponêmicos reativos terá reativos testes para o resto de suas vidas, independentemente do tratamento ou atividade da doença. No entanto, 15% & ndash25% dos pacientes tratados durante o estágio primário voltam a ser sorologicamente não reativos após 2 & ndash3 anos (397) Os títulos de anticorpos treponêmicos não predizem a resposta ao tratamento e, portanto, não devem ser usados ​​para esse propósito.

Alguns laboratórios clínicos estão rastreando amostras usando testes treponêmicos, normalmente por EIA ou imunoensaios de quimioluminescência (398,399) Este algoritmo de triagem reversa para teste de sífilis pode identificar pessoas previamente tratadas para sífilis, aquelas com sífilis não tratada ou tratada de forma incompleta e pessoas com resultados falso-positivos que podem ocorrer com baixa probabilidade de infecção. Pessoas com um teste de triagem treponêmico positivo devem ter um teste não treponêmico padrão com título realizado reflexivamente pelo laboratório para orientar as decisões de manejo do paciente. Se o teste não treponêmico for negativo, o laboratório deve realizar um teste treponêmico diferente (de preferência um baseado em antígenos diferentes do teste original) para confirmar os resultados do teste inicial. Se um segundo teste treponêmico for positivo, as pessoas com história de tratamento anterior não precisarão de tratamento adicional, a menos que a história sexual sugira probabilidade de reexposição. Nesse caso, uma repetição do teste não treponêmico em 2 e 4 semanas é recomendada para avaliar a infecção precoce. Aqueles sem histórico de tratamento para sífilis devem receber tratamento. A menos que a história ou os resultados de um exame físico sugiram uma infecção recente, pessoas não tratadas anteriormente devem ser tratadas para sífilis latente tardia. Se o segundo teste treponêmico for negativo e o risco epidemiológico e a probabilidade clínica de sífilis forem baixos, avaliação ou tratamento adicionais não são indicados. Dois estudos demonstram que altos valores de índice quantitativo de testes de EIA / CIA treponêmicos se correlacionam com a positividade de TPPA; no entanto, a faixa de valores de densidade óptica varia entre os diferentes imunoensaios treponêmicos e a significância clínica desses achados justificam uma investigação mais aprofundada (400,401).

Para a maioria das pessoas com infecção por HIV, os testes sorológicos são precisos e confiáveis ​​para diagnosticar a sífilis e acompanhar a resposta do paciente ao tratamento. No entanto, resultados de testes serológicos não treponêmicos atípicos (ou seja, títulos incomumente altos, incomumente baixos ou flutuantes) podem ocorrer independentemente do status de infecção por HIV. Quando os testes sorológicos não correspondem aos achados clínicos sugestivos de sífilis inicial, o tratamento presuntivo é recomendado para pessoas com fatores de risco para sífilis, e o uso de outros testes (por exemplo, biópsia e PCR) deve ser considerado.

Testes adicionais são necessários para pessoas com sinais clínicos de neurossífilis (por exemplo, disfunção do nervo craniano, anormalidades auditivas ou oftálmicas, meningite, acidente vascular cerebral, estado mental alterado agudo ou crônico e perda do sentido de vibração). Os exames laboratoriais são úteis no apoio ao diagnóstico de neurossífilis; no entanto, nenhum teste pode ser usado para diagnosticar neurossífilis em todos os casos. O diagnóstico de neurossífilis depende de uma combinação de testes do líquido cefalorraquidiano (LCR) (contagem de células ou proteína no LCR e um CSF-VDRL reativo) na presença de resultados de testes sorológicos reativos e sinais e sintomas neurológicos. Anormalidades laboratoriais do LCR são comuns em pessoas com sífilis inicial e são de significado desconhecido na ausência de sinais ou sintomas neurológicos (402) O CSF-VDRL é altamente específico, mas insensível. Em uma pessoa com sinais ou sintomas neurológicos, um CSF-VDRL reativo (na ausência de contaminação do sangue) é considerado diagnóstico de neurossífilis. Quando o VDRL do LCR é negativo, apesar da presença de sinais clínicos de neurossífilis, resultados de testes sorológicos reativos e contagem anormal de células e / ou proteínas no LCR, a neurossífilis deve ser considerada. Neste caso, uma avaliação adicional usando o teste FTA-ABS no LCR pode ser garantida. O teste CSF FTA-ABS é menos específico para neurossífilis do que o CSF-VDRL, mas é altamente sensível. A neurossífilis é altamente improvável com um teste FTA-ABS do LCR negativo, especialmente entre pessoas com sinais e sintomas neurológicos inespecíficos (403).

Entre as pessoas com infecção por HIV, a contagem de leucócitos no LCR geralmente é elevada (& gt5 contagem de leucócitos [leucócitos] / mm 3). Usar um ponto de corte mais alto (& gt20 WBC / mm 3) pode melhorar a especificidade do diagnóstico de neurossífilis (404).

Tratamento

A penicilina G, administrada por via parenteral, é a droga preferida para o tratamento de pessoas em todos os estágios da sífilis. A preparação usada (isto é, benzatina, procaína aquosa ou cristalina aquosa), dosagem e duração do tratamento dependem do estágio e das manifestações clínicas da doença. O tratamento da sífilis latente tardia e da sífilis terciária requer uma duração mais longa da terapia, porque os organismos teoricamente podem estar se dividindo mais lentamente (a validade desse raciocínio não foi avaliada). Uma duração mais longa de tratamento é necessária para pessoas com sífilis latente de duração desconhecida para garantir que aqueles que não contraíram sífilis no ano anterior sejam tratados adequadamente.

A seleção da preparação de penicilina adequada é importante, porque T. pallidum pode residir em locais sequestrados (por exemplo, o SNC e o humor aquoso) que são mal acessados ​​por algumas formas de penicilina. As combinações de penicilina benzatina, penicilina procaína e preparações orais de penicilina não são consideradas adequadas para o tratamento da sífilis. Relatórios indicaram que os médicos prescreveram inadvertidamente a combinação de penicilina benzatina-procaína (Bicilina C-R) em vez do produto de penicilina benzatina padrão (Bicilina L-A) amplamente usado nos Estados Unidos. Os médicos, farmacêuticos e agentes de compras devem estar cientes dos nomes semelhantes desses dois produtos para evitar o uso do agente de terapia de combinação inadequada para o tratamento da sífilis (405).

A eficácia da penicilina para o tratamento da sífilis foi bem estabelecida através da experiência clínica, mesmo antes de o valor dos ensaios clínicos randomizados controlados ser reconhecido. Portanto, quase todas as recomendações para o tratamento da sífilis são baseadas não apenas em ensaios clínicos e estudos observacionais, mas em muitas décadas de experiência clínica.

Considerações Especiais

Gravidez

A penicilina G parenteral é a única terapia com eficácia documentada para a sífilis durante a gravidez. Mulheres grávidas com sífilis em qualquer estágio que relatam alergia à penicilina devem ser dessensibilizadas e tratadas com penicilina (consulte Tratamento de Pessoas com Histórico de Alergia à Penicilina).

Reação de Jarisch-Herxheimer

A reação de Jarisch-Herxheimer é uma reação febril aguda frequentemente acompanhada por cefaleia, mialgia, febre e outros sintomas que podem ocorrer nas primeiras 24 horas após o início de qualquer terapia para a sífilis. Os pacientes devem ser informados sobre essa possível reação adversa e como tratá-la, caso ocorra. A reação de Jarisch-Herxheimer ocorre com mais frequência entre pessoas com sífilis inicial, provavelmente porque a carga bacteriana é maior durante esses estágios. Os antipiréticos podem ser usados ​​para controlar os sintomas, mas não foi comprovado que eles previnam essa reação. A reação de Jarisch-Herxheimer pode induzir o parto prematuro ou causar sofrimento fetal em mulheres grávidas, mas isso não deve prevenir ou atrasar o tratamento (ver Sífilis Durante a Gravidez).

Gestão de parceiros sexuais

Transmissão sexual de T. pallidum acredita-se que ocorra apenas quando lesões sifilíticas mucocutâneas estão presentes. Essas manifestações são incomuns após o primeiro ano de infecção. Pessoas expostas sexualmente a uma pessoa com sífilis primária, secundária ou latente precoce devem ser avaliadas clínica e sorologicamente e tratadas de acordo com as seguintes recomendações:

  • Pessoas que tiveram contato sexual com uma pessoa que recebe um diagnóstico de sífilis primária, secundária ou latente precoce nos 90 dias anteriores ao diagnóstico devem ser tratadas presumivelmente para sífilis inicial, mesmo se os resultados do teste sorológico forem negativos.
  • Pessoas que tiveram contato sexual com uma pessoa que recebe um diagnóstico de sífilis primária, secundária ou latente precoce & gt90 dias antes do diagnóstico devem ser tratadas presumivelmente para sífilis inicial se os resultados dos testes sorológicos não estiverem imediatamente disponíveis e a oportunidade de acompanhamento for incerto. Se os testes sorológicos forem negativos, nenhum tratamento é necessário. Se os testes sorológicos forem positivos, o tratamento deve ser baseado na avaliação clínica e sorológica e no estágio da sífilis.
  • Em algumas áreas ou populações com altas taxas de sífilis, os departamentos de saúde recomendam notificação e tratamento presuntivo de parceiros sexuais de pessoas com sífilis latente tardia que têm altos títulos de teste sorológico não treponêmico (ou seja, & gt1: 32), porque títulos altos podem ser indicativos de sífilis. Esses parceiros devem ser tratados como se o caso índice tivesse sífilis inicial.
  • Parceiros sexuais de longo prazo de pessoas com sífilis latente tardia devem ser avaliados clínica e sorologicamente para sífilis e tratados com base nos achados da avaliação.
  • Os seguintes parceiros sexuais de pessoas com sífilis são considerados em risco de infecção e devem ser notificados confidencialmente sobre a exposição e necessidade de avaliação: parceiros que tiveram contato sexual dentro de 1) 3 meses mais a duração dos sintomas para pessoas que receberam um diagnóstico de sífilis primária, 2) 6 meses mais a duração dos sintomas para aqueles com sífilis secundária e 3) 1 ano para pessoas com sífilis latente inicial.

Sífilis primária e secundária

Tratamento

A penicilina G parenteral tem sido usada efetivamente para alcançar a resolução clínica (isto é, a cura de lesões e prevenção da transmissão sexual) e para prevenir sequelas tardias. No entanto, nenhum estudo comparativo foi realizado para orientar a seleção de um regime de penicilina ideal. Substancialmente menos dados estão disponíveis para regimes sem penicilina.

Regime recomendado para adultos *

* As recomendações para o tratamento da sífilis em pessoas com infecção por HIV e mulheres grávidas são discutidas em outra parte deste relatório (consulte Sífilis entre pessoas com infecção por HIV e Sífilis durante a gravidez).

Os dados disponíveis demonstram que o uso de doses adicionais de penicilina G benzatina, amoxicilina ou outros antibióticos não aumentam a eficácia quando usados ​​para tratar a sífilis primária e secundária, independentemente do estado de HIV (406,407).

Regime recomendado para bebês e crianças
  • Benzatina penicilina G 50.000 unidades / kg IM, até a dose adulta de 2,4 milhões de unidades em dose única

Bebês e crianças com idade & gt1 mês, quem recebe um diagnóstico de sífilis deve ter o nascimento e os registros médicos maternos revisados ​​para avaliar se eles têm sífilis congênita ou adquirida (ver Sífilis Congênita). Bebês e crianças com idade igual ou superior a 1 mês com sífilis primária e secundária devem ser tratados por um especialista em doenças infecciosas pediátricas e avaliados quanto a abuso sexual (por exemplo, por meio de consulta com serviços de proteção à criança) (consulte Ataque Sexual ou Abuso de Crianças).

Outras Considerações de Gestão

Todas as pessoas com sífilis primária e secundária devem ser testadas para infecção pelo HIV. Em áreas geográficas nas quais a prevalência do HIV é alta, as pessoas com sífilis primária ou secundária devem ser testadas novamente para HIV aguda em 3 meses se o primeiro resultado do teste de HIV for negativo.

Pessoas com sífilis e sintomas ou sinais sugestivos de doença neurológica (por exemplo, disfunção do nervo craniano, meningite, acidente vascular cerebral e perda auditiva) ou doença oftálmica (por exemplo, uveíte, irite, neurorretinite e neurite óptica) devem fazer uma avaliação que inclua análise de LCR , exame oftalmológico com lâmpada de fenda ocular e exame otológico. O tratamento deve ser orientado pelos resultados dessa avaliação.

Invasão de CSF por T. pallidum acompanhada por anormalidades laboratoriais do LCR é comum entre adultos com sífilis primária ou secundária (402) Na ausência de achados neurológicos clínicos, nenhuma evidência suporta variação do regime de tratamento recomendado para sífilis primária e secundária. A neurossífilis sintomática se desenvolve em apenas um número limitado de pessoas após o tratamento com os regimes de penicilina recomendados para sífilis primária e secundária. Portanto, a menos que sinais ou sintomas clínicos de envolvimento neurológico ou oftálmico estejam presentes, a análise de rotina do LCR não é recomendada para pessoas com sífilis primária ou secundária.

Acompanhamento

A avaliação clínica e sorológica deve ser realizada 6 e 12 meses após o tratamento, uma avaliação mais frequente pode ser prudente se o acompanhamento for incerto ou se a repetição da infecção for uma preocupação. A resposta sorológica (ou seja, título) deve ser comparada com o título no momento do tratamento. No entanto, avaliar a resposta sorológica ao tratamento pode ser difícil e os critérios definitivos para cura ou falha não foram bem estabelecidos. In addition, nontreponemal test titers might decline more slowly for persons previously treated for syphilis (408,409).

Persons who have signs or symptoms that persist or recur and those with at least a fourfold increase in nontreponemal test titer persisting for >2 weeks likely experienced treatment failure or were re-infected. These persons should be retreated and reevaluated for HIV infection. Because treatment failure usually cannot be reliably distinguished from reinfection with T. pallidum, a CSF analysis also should be performed treatment should be guided by CSF findings.

Failure of nontreponemal test titers to decline fourfold within 6&ndash12 months after therapy for primary or secondary syphilis might be indicative of treatment failure. However, clinical trial data have demonstrated that 15%&ndash20% of persons with primary and secondary syphilis treated with the recommended therapy will not achieve the fourfold decline in nontreponemal titer used to define response at 1 year after treatment (406,409) Serologic response to treatment appears to be associated with several factors, including the person&rsquos stage of syphilis (earlier stages are more likely to decline fourfold and become negative) and initial nontreponemal antibody titers (lower titers are less likely to decline fourfold than higher titers) (409) Optimal management of persons who have less than a fourfold decline in titers after treatment of syphilis is unclear. At a minimum, these persons should receive additional clinical and serologic follow-up and be evaluated for HIV infection. If additional follow-up cannot be ensured, retreatment is recommended. Because treatment failure might be the result of unrecognized CNS infection, CSF examination can be considered in such situations.

For retreatment, weekly injections of benzathine penicillin G 2.4 million units IM for 3 weeks is recommended, unless CSF examination indicates that neurosyphilis is present (see Neurosyphilis). Serologic titers might not decline despite a negative CSF examination and a repeated course of therapy (410) In these circumstances, although the need for additional therapy or repeated CSF examinations is unclear, it is not generally recommended.

Management of Sex Partners

Special Considerations

Penicillin Allergy

Data to support use of alternatives to penicillin in the treatment of primary and secondary syphilis are limited. However, several therapies might be effective in nonpregnant, penicillin-allergic persons who have primary or secondary syphilis. Regimens of doxycycline 100 mg orally twice daily for 14 days (411,412) and tetracycline (500 mg four times daily for 14 days) have been used for many years. Compliance is likely to be better with doxycycline than tetracycline, because tetracycline can cause gastrointestinal side effects and requires more frequent dosing. Although limited clinical studies, along with biologic and pharmacologic evidence, suggest that ceftriaxone (1&ndash2 g daily either IM or IV for 10&ndash14 days) is effective for treating primary and secondary syphilis, the optimal dose and duration of ceftriaxone therapy have not been defined (413) Azithromycin as a single 2-g oral dose has been effective for treating primary and secondary syphilis in some populations (414-416) Contudo, T. pallidum chromosomal mutations associated with azithromycin and other macrolide resistance and treatment failures have been documented in multiple geographical areas in the United States (417-419) Accordingly, azithromycin should not be used as first-line treatment for syphilis and should be used with caution only when treatment with penicillin or doxycycline is not feasible. Azithromycin should not be used in MSM, persons with HIV, or pregnant women. Careful clinical and serologic follow-up of persons receiving any alternative therapies is essential.

Persons with a penicillin allergy whose compliance with therapy or follow-up cannot be ensured should be desensitized and treated with benzathine penicillin. Skin testing for penicillin allergy might be useful in some circumstances in which the reagents and expertise are available to perform the test adequately (see Management of Persons Who Have a History of Penicillin Allergy).

Gravidez

Pregnant women with primary or secondary syphilis who are allergic to penicillin should be desensitized and treated with penicillin. For more information, see Management of Persons Who Have a History of Penicillin Allergy and Syphilis During Pregnancy.

HIV Infection

Persons with HIV infection who have primary or secondary syphilis should be treated as those without HIV infection. For more information on treatment and management, see Syphilis in Persons with HIV infection.

Latent Syphilis

Latent syphilis is defined as syphilis characterized by seroreactivity without other evidence of primary, secondary, or tertiary disease. Persons who have latent syphilis and who acquired syphilis during the preceding year are classified as having early latent syphilis, a subset of latent syphilis. Persons can receive a diagnosis of early latent syphilis if, during the year preceding the diagnosis, they had 1) a documented seroconversion or a sustained (>2 week) fourfold or greater increase in nontreponemal test titers 2) unequivocal symptoms of primary or secondary syphilis or 3) a sex partner documented to have primary, secondary, or early latent syphilis. In addition, for persons with reactive nontreponemal and treponemal tests whose only possible exposure occurred during the previous 12 months, early latent syphilis can be assumed. In the absence of these conditions, an asymptomatic person should be considered to have latent syphilis. Nontreponemal serologic titers usually are higher early in the course of syphilis infection. However, early latent syphilis cannot be reliably diagnosed solely on the basis of nontreponemal titers. All persons with latent syphilis should have careful examination of all accessible mucosal surfaces (i.e., the oral cavity, perianal area, perineum and vagina in women, and underneath the foreskin in uncircumcised men) to evaluate for mucosal lesions.

Tratamento

Because latent syphilis is not transmitted sexually, the objective of treating persons in this stage of disease is to prevent complications and transmission from a pregnant woman to her fetus. Although clinical experience supports the effectiveness of penicillin in achieving this goal, limited evidence is available to guide choice of specific regimens or duration.

Recommended Regimens for Adults*
Early Latent Syphilis

Available data demonstrate that additional doses of benzathine penicillin G, amoxicillin, or other antibiotics in early latent syphilis do not enhance efficacy, regardless of HIV infection (406,407)

Late Latent Syphilis or Latent Syphilis of Unknown Duration
  • Benzathine penicillin G 7.2 million units total, administered as 3 doses of 2.4 million units IM each at 1-week intervals

*Recommendations for treating syphilis in persons with HIV infection and pregnant women are discussed elsewhere in this report (see Syphilis in Persons with HIV infection and Syphilis During Pregnancy).

Recommended Regimens for Infants and Children
Early Latent Syphilis
  • Benzathine penicillin G 50,000 units/kg IM, up to the adult dose of 2.4 million units in a single dose
Late Latent Syphilis
  • Benzathine penicillin G 50,000 units/kg IM, up to the adult dose of 2.4 million units, administered as 3 doses at 1-week intervals (total 150,000 units/kg up to the adult total dose of 7.2 million units)

Infants and children aged &ge1 month diagnosed with latent syphilis should be managed by a pediatric infectious-disease specialist and receive a CSF examination. In addition, birth and maternal medical records should be reviewed to assess whether these infants and children have congenital or acquired syphilis. For those with congenital syphilis, treatment should be undertaken as described in the congenital syphilis section in this document. Those with acquired latent syphilis should be evaluated for sexual abuse (e.g., through consultation with child protection services) (see Sexual Assault or Abuse of Children). These regimens are for penicillin nonallergic children who have acquired syphilis and who have normal CSF examination results.

Other Management Considerations

All persons who have latent syphilis should be tested for HIV infection. Persons who receive a diagnosis of latent syphilis and have neurologic signs and symptoms (e.g., cognitive dysfunction, motor or sensory deficits, ophthalmic or auditory symptoms, cranial nerve palsies, and symptoms or signs of meningitis or stroke) should be evaluated for neurosyphilis (see Neurosyphilis).

If a person misses a dose of penicillin in a course of weekly therapy for latent syphilis, the appropriate course of action is unclear. Clinical experience suggests that an interval of 10&ndash14 days between doses of benzathine penicillin for latent syphilis might be acceptable before restarting the sequence of injections (i.e., if dose 1 is given on day 0, dose 2 is administered between days 10 and 14). Pharmacologic considerations suggest that an interval of 7&ndash9 days between doses, if feasible, might be more optimal (420-422) Missed doses are not acceptable for pregnant women receiving therapy for latent syphilis (423) Pregnant women who miss any dose of therapy must repeat the full course of therapy.

Follow-Up

Quantitative nontreponemal serologic tests should be repeated at 6, 12, and 24 months. A CSF examination should be performed if 1) a sustained (>2 weeks) fourfold increase or greater in titer is observed, 2) an initially high titer (&ge1:32) fails to decline at least fourfold within 12&ndash24 months of therapy, or 3) signs or symptoms attributable to syphilis develop. In such circumstances, patients with CSF abnormalities should be treated for neurosyphilis. If the CSF examination is negative, retreatment for latent syphilis should be administered. Serologic titers might fail to decline despite a negative CSF examination and a repeated course of therapy, especially if the initial nontreponemal titer is low (<1:8) in these circumstances, the need for additional therapy or repeated CSF examinations is unclear but is generally not recommended. Serologic and clinical monitoring should be offered along with a reevaluation for HIV infection.

Management of Sex Partners

Special Considerations

Penicillin Allergy

The effectiveness of alternatives to penicillin in the treatment of latent syphilis has not been well documented. Nonpregnant patients allergic to penicillin who have clearly defined early latent syphilis should respond to antibiotics recommended as alternatives to penicillin for the treatment of primary and secondary syphilis (see Primary and Secondary Syphilis, Treatment). The only acceptable alternatives for the treatment of latent syphilis are doxycycline (100 mg orally twice daily) or tetracycline (500 mg orally four times daily), each for 28 days. The efficacy of these alternative regimens in persons with HIV infection has not been well studied. These therapies should be used only in conjunction with close serologic and clinical follow-up, especially in persons with HIV infection. On the basis of biologic plausibility and pharmacologic properties, ceftriaxone might be effective for treating latent syphilis. However, the optimal dose and duration of ceftriaxone therapy have not been defined treatment decisions should be discussed in consultation with a specialist. Persons with a penicillin allergy whose compliance with therapy or follow-up cannot be ensured should be desensitized and treated with benzathine penicillin. Skin testing for penicillin allergy might be useful in some circumstances in which the reagents and expertise are available to perform the test adequately (see Management of Persons Who Have a History of Penicillin Allergy).

Gravidez

Pregnant women who are allergic to penicillin should be desensitized and treated with penicillin. For more information, see Management of Persons Who Have a History of Penicillin Allergy and Syphilis During Pregnancy.

HIV Infection

Persons with HIV infection with latent syphilis should be treated as persons who do not have HIV infection. For more information on treatment and management of latent syphilis, see Syphilis in Persons with HIV Infection.

Tertiary Syphilis

Tertiary syphilis refers to gummas and cardiovascular syphilis but not to neurosyphilis. Guidelines for all forms of neurosyphilis (e.g., early or late neurosyphilis) are discussed elsewhere in these recommendations (see Neurosyphilis). Persons who are not allergic to penicillin and have no evidence of neurosyphilis should be treated with the following regimen.

Recommended Regimen
Tertiary Syphilis with Normal CSF Examination
  • Benzathine penicillin G 7.2 million units total, administered as 3 doses of 2.4 million units IM each at 1-week intervals

Other Management Considerations

All persons who have tertiary syphilis should be tested for HIV infection and should receive a CSF examination before therapy is initiated. Persons with CSF abnormalities should be treated with a neurosyphilis regimen. Some providers treat all persons who have cardiovascular syphilis with a neurosyphilis regimen. These persons should be managed in consultation with an infectious-disease specialist. Limited information is available concerning clinical response and follow-up of persons who have tertiary syphilis.

Management of Sex Partners

Special Considerations

Penicillin Allergy

Providers should ask patients about known allergies to penicillin. Any person allergic to penicillin should be treated in consultation with an infectious-disease specialist.

Gravidez

Pregnant women who are allergic to penicillin should be desensitized and treated with penicillin. For more information, see Management of Persons Who Have a History of Penicillin Allergy and Syphilis During Pregnancy.

HIV Infection

Persons with HIV infection who have tertiary syphilis should be treated as described for persons without HIV infection. For more information on the management of tertiary syphilis in persons with HIV infection, see Syphilis in Persons with HIV Infection.

Neurosyphilis

Tratamento

CNS involvement can occur during any stage of syphilis, and CSF laboratory abnormalities are common in persons with early syphilis, even in the absence of clinical neurologic findings. No evidence exists to support variation from recommended treatment for syphilis at any stage for persons without clinical neurologic findings, with the exception of tertiary syphilis. If clinical evidence of neurologic involvement is observed (e.g., cognitive dysfunction, motor or sensory deficits, ophthalmic or auditory symptoms, cranial nerve palsies, and symptoms or signs of meningitis or stroke), a CSF examination should be performed.

Syphilitic uveitis or other ocular manifestations (e.g., neuroretinitis and optic neuritis) can be associated with neurosyphilis. A CSF examination should be performed in all instances of ocular syphilis, even in the absence of clinical neurologic findings. Ocular syphilis should be managed in collaboration with an ophthalmologist and according to the treatment and other recommendations for neurosyphilis, even if a CSF examination is normal. In instances of ocular syphilis and abnormal CSF test results, follow-up CSF examinations should be performed to assess treatment response.

Recommended Regimen
Neurosyphilis and Ocular Syphilis
  • Aqueous crystalline penicillin G 18&ndash24 million units per day, administered as 3&ndash4 million units IV every 4 hours or continuous infusion, for 10&ndash14 days

If compliance with therapy can be ensured, the following alternative regimen might be considered.

Alternative Regimen
  • Procaine penicillin G 2.4 million units IM once daily
    MAIS
  • Probenecid 500 mg orally four times a day, both for 10&ndash14 days

The durations of the recommended and alternative regimens for neurosyphilis are shorter than the duration of the regimen used for latent syphilis. Therefore, benzathine penicillin, 2.4 million units IM once per week for up to 3 weeks, can be considered after completion of these neurosyphilis treatment regimens to provide a comparable total duration of therapy.

Other Management Considerations

The following are other considerations in the management of persons who have neurosyphilis:

  • All persons who have neurosyphilis should be tested for HIV.
  • Although systemic steroids are used frequently as adjunctive therapy for otologic syphilis, such drugs have not been proven to be beneficial.

Follow-Up

If CSF pleocytosis was present initially, a CSF examination should be repeated every 6 months until the cell count is normal. Follow-up CSF examinations also can be used to evaluate changes in the CSF-VDRL or CSF protein after therapy however, changes in these two parameters occur more slowly than cell counts, and persistent abnormalities might be less important (424,425) Leukocyte count is a sensitive measure of the effectiveness of therapy. If the cell count has not decreased after 6 months, or if the CSF cell count or protein is not normal after 2 years, retreatment should be considered. Limited data suggest that in immunocompetent persons and persons with HIV infection on highly active antiretroviral therapy, normalization of the serum RPR titer predicts normalization of CSF parameters following neurosyphilis treatment (425).

Management of Sex Partners

Special Considerations

Penicillin Allergy

Limited data suggest that ceftriaxone 2 g daily either IM or IV for 10&ndash14 days can be used as an alternative treatment for persons with neurosyphilis (426,427) Cross-sensitivity between ceftriaxone and penicillin can occur, but the risk for penicillin cross-reactivity between third-generation cephalosporins is negligible (428-431) (see Management of Persons Who Have a History of Penicillin Allergy). If concern exists regarding the safety of ceftriaxone for a patient with neurosyphilis, skin testing should be performed (if available) to confirm penicillin allergy and, if necessary, penicillin desensitization in consultation with a specialist is recommended. Other regimens have not been adequately evaluated for treatment of neurosyphilis.

Gravidez

Pregnant women who are allergic to penicillin should be desensitized and treated with penicillin. For more information, see Syphilis During Pregnancy.

HIV Infection

Persons with HIV infection who have neurosyphilis should be treated as described for persons without HIV infection. For more information on neurosyphilis, see Syphilis in Persons with HIV infection.

Persons with HIV Infection

Diagnostic Considerations

Interpretation of treponemal and nontreponemal serologic tests for persons with HIV infection is the same as for the HIV-uninfected patient. Although rare, unusual serologic responses have been observed among persons with HIV infection who have syphilis although most reports have involved post-treatment serologic titers that were higher than expected (high serofast) or fluctuated, false-negative serologic test results and delayed appearance of seroreactivity have also been reported (432).

When clinical findings are suggestive of syphilis but serologic tests are nonreactive or their interpretation is unclear, alternative tests (e.g., biopsy of a lesion, darkfield examination, and PCR of lesion material) might be useful for diagnosis. Neurosyphilis should be considered in the differential diagnosis of neurologic signs and symptoms in persons with HIV infection.

Tratamento

Persons with HIV infection who have early syphilis might be at increased risk for neurologic complications (433) and might have higher rates of serologic treatment failure with recommended regimens. The magnitude of these risks is not defined precisely, but is likely small. Although long-term (>1 year) comparative data are lacking, no treatment regimens for syphilis have been demonstrated to be more effective in preventing neurosyphilis in persons with HIV infection than the syphilis regimens recommended for persons without HIV infection (406) Careful follow-up after therapy is essential. The use of antiretroviral therapy as per current guidelines might improve clinical outcomes in persons with HIV infection and syphilis (425,434,435).

Primary and Secondary Syphilis among Persons with HIV Infection

Recommended Regimen

Available data demonstrate that additional doses of benzathine penicillin G, amoxicillin, or other antibiotics in primary and secondary syphilis do not result in enhanced efficacy (406,407).

Other Management Considerations

Most persons with HIV infection respond appropriately to the recommended benzathine penicillin treatment regimen for primary and secondary syphilis. CSF abnormalities (e.g., mononuclear pleocytosis and elevated protein levels) are common in persons with HIV infection, even in those without syphilis. The clinical and prognostic significance of such CSF laboratory abnormalities in persons with primary and secondary syphilis who lack neurologic symptoms is unknown. Certain studies have demonstrated that among persons with HIV infection and syphilis, CSF abnormalities are associated with a CD4 count of &le350 cells/mL and/or an RPR titer of &ge1:32 (404,436,437) however, CSF examination has not been associated with improved clinical outcomes in the absence of neurologic signs and symptoms. All persons with HIV infection and syphilis should have a careful neurologic exam (425,434,435).

Follow-Up

Persons with HIV infection and primary or secondary syphilis should be evaluated clinically and serologically for treatment failure at 3, 6, 9, 12, and 24 months after therapy those who meet the criteria for treatment failure (i.e., signs or symptoms that persist or recur or persons who have a sustained [>2 weeks] fourfold increase or greater in titer) should be managed in the same manner as HIV-negative patients (i.e., a CSF examination and retreatment guided by CSF findings). In addition, CSF examination and retreatment can be considered for persons whose nontreponemal test titers do not decrease fourfold within 12&ndash24 months of therapy. If CSF examination is normal, treatment with benzathine penicillin G administered as 2.4 million units IM each at weekly intervals for 3 weeks is recommended. Serologic titers might not decline despite a negative CSF examination and a repeated course of therapy (410) In these circumstances, the need for additional therapy or repeated CSF examinations is unclear, but is not generally recommended. Serologic and clinical monitoring should be provided.

Management of Sex Partners

Special Considerations

Penicillin Allergy

Persons with HIV infection who are penicillin-allergic and have primary or secondary syphilis should be managed according to the recommendations for penicillin-allergic, HIV-negative persons. Persons with penicillin allergy whose compliance with therapy or follow-up cannot be ensured should be desensitized and treated with penicillin (see Management of Persons Who Have a History of Penicillin Allergy). The use of alternatives to penicillin has not been well studied in persons with HIV infection azithromycin is not recommended in persons with HIV infection and primary and secondary syphilis. Alternative therapies should be used only in conjunction with close serologic and clinical follow-up.

Latent Syphilis among Persons with HIV Infection

Recommended Regimen for Early Latent Syphilis
Recommended Regimen for Late Latent Syphilis

Other Management Considerations

All persons with HIV infection and syphilis should undergo a careful neurologic examination those with neurologic symptoms or signs should undergo immediate CSF examination. In the absence of neurologic symptoms, CSF examination has not been associated with improved clinical outcomes and therefore is not recommended.

Follow-Up

Patients should be evaluated clinically and serologically at 6, 12, 18, and 24 months after therapy. If, at any time, clinical symptoms develop or a sustained (>2 weeks) fourfold or greater rise in nontreponemal titers occurs, a CSF examination should be performed and treatment administered accordingly. If the nontreponemal titer does not decline fourfold after 24 months, CSF examination can be considered and treatment administered accordingly, although initial low titers (<1:8) might not decline. Even after retreatment, serologic titers might fail to decline. In these circumstances, the need for repeated CSF examination or additional therapy is unclear but is generally not recommended. Serologic and clinical monitoring should be provided.

Management of Sex Partners

Special Considerations

Penicillin Allergy

The efficacy of alternative nonpenicillin regimens in persons with HIV infection has not been well studied, and these therapies should be used only in conjunction with close serologic and clinical follow-up. Patients with penicillin allergy whose compliance with therapy or follow-up cannot be ensured should be desensitized and treated with penicillin (see Management of Persons Who Have a History of Penicillin Allergy).

Neurosyphilis among Persons with HIV Infection

All persons with HIV infection and syphilis should receive a careful neurologic examination. Persons with HIV infection and neurosyphilis should be treated according to the recommendations for HIV-negative persons with neurosyphilis (See Neurosyphilis).

Follow-Up

Persons with HIV infection and neurosyphilis should be managed according to the recommendations for HIV-negative persons with neurosyphilis (see Neurosyphilis). Limited data suggest that changes in CSF parameters might occur more slowly in persons with HIV infection, especially those with more advanced immunosuppression (424,434).

Management of Sex Partners

Special Considerations

Penicillin Allergy

Persons with HIV infection who are penicillin-allergic and have neurosyphilis should be managed according to the recommendations for penicillin-allergic, HIV-negative patients with neurosyphilis (See Neurosyphilis). Several small observational studies conducted in persons with HIV infection with neurosyphilis suggest that ceftriaxone 1&ndash2 g IV daily for 10&ndash14 days might be effective as an alternate agent (438-440) The possibility of cross-sensitivity between ceftriaxone and penicillin exists, but the risk of penicillin cross-reactivity between third- generation cephalosporins is negligible (428-431)(see Management of Persons Who Have a History of Penicillin Allergy). If concern exists regarding the safety of ceftriaxone for a person with HIV infection and neurosyphilis, skin testing should be performed (if available) to confirm penicillin allergy and, if necessary, penicillin desensitization in consultation with a specialist is recommended. Other regimens have not been adequately evaluated for treatment of neurosyphilis.


FORTUNATE CHOICES

Fleming did not intend to begin a career in research. While serving as a private in the London Scottish Regiment of the Territorial Army, he became a recognised marksman. Wishing to keep Fleming in St Mary’s to join its rifle club, the club’s captain convinced him to pursue a career in research rather than in surgery, as the latter choice would require him to leave the school. The captain introduced him to Sir Almroth Wright, a keen club member and a pioneer in immunology and vaccine research, who agreed to take Fleming under his wing. It was with this research group that Fleming stayed throughout his entire career.

When World War I broke out, Fleming served in the Army Medical Corps as a captain. During this time, he observed the death of many of his fellow soldiers, not always from wounds inflicted in battle, but from the ensuing infection that could not be controlled. The primary means to combat infection was antiseptics, which frequently did more harm than good. In an article he wrote during this time, Fleming discussed the presence of anaerobic bacteria in deep wounds, which proliferated despite antiseptics. Initially, his research was not accepted, but Fleming continued undaunted and in 1922, he discovered lysozyme, an enzyme with weak antibacterial properties. History tells us that, while infected with a cold, Fleming transferred some of his nasopharyngeal mucus onto a Petri dish. Not known for fastidious laboratory organisation, he placed the dish among the clutter at his desk and left it there, forgotten, for two weeks. In that time, numerous colonies of bacteria grew and proliferated. However, the area where the mucus had been inoculated remained clear. Upon further investigation, Fleming discovered the presence of a substance in the mucus that inhibited bacterial growth and he named it lysozyme. He also discovered lysozyme in tears, saliva, skin, hair and fingernails. He was soon able to isolate larger amounts of lysozyme from egg white, but in subsequent experiments found that this enzyme was effective against only a small number of non-harmful bacteria. Nevertheless, this would lay the groundwork for Fleming’s next great discovery.


G. M. R. has served in the speakers' bureau of and attended advisory board meetings organized by Janssen-Cilag. M. S. D. has received speaker honoraria from Bayer, Novartis, Pfizer and Wyeth, participated as a clinical investigator and as a data reviewer in a number of studies involving antibiotics mentioned in this article, and participated in advisory board meetings for Bayer, Janssen-Cilag, Novartis, Pfizer and Wyeth. R. S. K. has no relevant conflicts of interest to report. A. Q. and R. K. F. are full-time employees of Johnson & Johnson. J. M. L. is a full-time employee of Janssen-Cilag EMEA, a subsidiary of Johnson & Johnson. A. Q., R. K. F. and J. M. L. hold stock and options with Johnson & Johnson. E. L. is a full-time employee of Janssen Pharmaceutica, a subsidiary of Johnson & Johnson. I. M. is a full-time employee of Quotient Bioresearch, which was a paid consultant in regards to the conduct of this study Quotient Bioresearch also conducts research for other pharmaceutical companies. I. M. holds stocks and options in Quotient Bioresearch Ltd.

Editorial support for the development of this manuscript was provided by Philip Matthews, PhD, of PAREXEL MMS.


Glycopeptides

  • glycopeptides are produced in fermentation by various micro-organisms
  • prevent bacterial cell wall synthesis ( different mechanism to penicillin)
  • structure: glycosylated .. cyclic or polycyclic .. nonribosomal peptides
  • most include amino acids differing from the normal 20 in proteins, perhaps connected by bonds other than peptide or disulfide bonds
  • used against Gram-positive microorganisms
  • toxicity of early isolates ("Mississippi mud" - contained impurities) slowed down early development
  • the related compound avoparcin (animal "growth promoter" produced by Cyanamid) has stimulated development of resistance (not in USA, banned in Europe in 1997, recently dropped in Australia)
  • Vancomycin-resistant enterococci (VRE) emerged in the mid-1980s
  • Vancomycin-resistant Staphylococci emerged in the mid-1990s
  • Vancomycin and related compounds were considered as drugs of last resort for treating MRSA

Penicillin and Macrolides

Penicillin and Macrolides – The ANTIBIOTICS
Penicillin and Macrolides, each having different properties belong to the same group of medicine called ANTIBIOTICs. Antibiotics refer to the chemical substance secreted or produced by various species of micro-organisms which are capable of inhibiting or killing the bacteria. Antibiotics have enabled the effective treatment of infections including life threatening diseases ranging from respiratory diseases to sexually transmitted diseases (Rang et al.,2007). An antibiotic acts by either limiting or stopping the growth of bacteria. It accomplishes this by probably interfering with the cell wall of the bacteria while having minimal effect on the normal body cells. Classifying bacteria into classes helps in identifying the bacterial species and hence they are classified as gram positive bacteria and gram negative bacteria based upon their staining techniques. Penicillin is the oldest and the best known antibiotic. Basically, it is an antibiotic compound derived from the moulds Penicillium notatum and Penicillin chrysogenum and is active in opposition to gram positive bacteria and few gram negative bacteria. Penicillin turns out to have two rings fused together one being the β-lactam ring and the other Thiazolidine ring (Ref figure 1) ( β-Lactam Antibiotics: Penicillins). |

Figure 1: General Structure of Penicillin |

All Penicillins have the same fundamental structure, only the group R varies. Penicillin is generally classified as bio-synthetic and semi-synthetic. Bio-synthetic refers to the naturally occurring penicillin. These are the very first agents in the family of penicillin introduced for clinical use. They include Penicillin G, Penicillin V and Benzyl Penicillin. These prove to be effective against Gram positive bacteria like meningococcus and also prove useful in patients with oral-cavity infection. Certain chemical alterations in the structure of naturally occurring penicillin results in formation of semi-synthetic penicillins. For example, penicillin V is made by replacing the -CH2C6H5 group in natural penicillin G with -CH2OC6H5 group. The semi-synthetic class consists of Penicillinase-resistant penicillin and Aminopenicillins. The Penicillinase-resistant penicillin includes Cloxacillin, dicloxacillin, methicilin and Nagcillin while the Aminopenicillins consists of Ampicillin, Amoxocillin and Bacampicillin. Penicillinase-Resistant Penicillin provides a narrower antibacterial spectrum of activity than the natural ones. Aminopenicillins are known to be active against the gram negative bacteria like E. Coli and are used to treat mild infections like sinusitis and bronchitis. The further classified Extended Spectrum Penicillin provides additional action against the gram negative bacteria (Chain, 1945). Macrolides which are also anti bacterial antibiotics are often used in patients appearing sensitive to penicillin. These are bacteriostatic and work by inhibiting the synthesis of vital proteins in bacteria. The Macrolides were isolated from Streptomyces bacteria, and got their name because they have a macrocyclic lactone chemical structure, also called the macrolide ring. The macrolide molecules are made up of large-ring lactones to which one or more deoxy sugar(s) is attached. Also they can be 14/15/16 membered (refer table 1). Erythromycin is the best known medicine in this group. Newer members of the group, azithromycin and clarithyromycin, are particularly useful for their high level of lung penetration. Clarithromycin has been widely used to treat Helicobacter pylori infections, the cause of stomach ulcers (Chain, 1945). Table 1: Classification of Macrolides depending upon the size of their rings 14- membered ring | 15-membered ring | 16 membered ring |

Erthyomycin | Azithromycin | Josamycin |
Roxithromycin | | Spiramycin |
Clarithromycin | | Micomycin |
Dirthromycin | | |


Assista o vídeo: CLASE 3 - Penicilinas (Pode 2022).